临床研究开展期中分析有什么好处？有何注意事项？

期中分析（Interim analyses）是对正在进行中的研究收集的数据进行统计评估的过程。这些分析可为干预措施的有效性和安全性提供早期证据，有助于研究者明智地决定是否继续试验或修改研究设计，以优化试验结果。若合理使用，期中分析能带来潜在好处，如节省资源和时间、加速治疗进展，还能保护患者免受无效或不安全的干预措施影响。

期中分析可分为不同类型：预先计划（初始研究设计和方案中已有具体分析方案）与非计划（研究开始后添加）；比较性（涉及假设检验）与非比较性（通常为描述性分析）。

比较性期中分析的主要挑战在于，重复测量会增加犯Ⅰ类错误的风险。因此，一般应避免非计划的比较性期中分析，尤其是在研究设计和样本量固定的情况下。Ⅰ类错误指错误地拒绝零假设（H0），得出干预有效的结论。所以，对相同假设进行重复测量时，得出干预措施有效性和安全性错误结论的风险会增加。

为降低该风险，应按照严格的统计原则进行期中分析，并预先设定试验终止原则和决策的具体标准。成组序贯研究设计（Group sequential studies）包含一系列预先计划的比较性期中分析，其试验终止原则通常基于有效或无效（研究不太可能显示有效性）的充分证据来决定是否终止试验。

为解决重复假设检验导致Ⅰ类错误风险增加的问题，需调整期中分析的显著性水平。确定总体Ⅰ类错误概率如何分布的过程称为“α消耗（α - spending）”。基于不同的α消耗，有多种方法确定合适的终止边界，如O’Brien–Fleming法[1]，需要有说服力的早期结果；Pocock法[2]，允许不那么令人信服的早期证据，提前终止的概率更高。与没有期中分析的试验相比，计划进行期中分析的试验通常需要更大的样本量。

非比较性期中分析指分析中不使用受试者的治疗分组来评估已积累的试验数据。在临床研究中，当研究设计中的某些参数不够明确时，通常会进行计划的非比较性期中分析。研究者可依据研究方案预先规定的方法，通过期中数据调整样本量，以确保最终分析的预期功效（power）。在某些情况下（如基于非比较性期中结果进行的样本量重估计），期中分析对Ⅰ类错误概率的影响很小甚至无影响，这使非比较性期中分析在许多设计中颇具吸引力。

非计划的非比较性期中分析指研究开始后增加对已收集数据的评估。2023年6月《NEJM Evidence》发布的一项研究报告了法国多中心前瞻性ENDO - miRNA唾液研究的非计划性期中分析结果（ClinicalTrials.gov注册号NCT05244668）[3]。在该期中分析中，研究者评估了109种microRNA（miRNA）唾液标记物用于子宫内膜异位症非侵入性诊断的准确性。

该分析涵盖头200名入组的参与者（研究预计共1000名参与者），唾液测试显示出较高的诊断准确性，这项期中分析的结果部分验证了研究组早期单中心研究的发现[4]，支持将miRNA唾液标记物作为子宫内膜异位症有前途的诊断工具。

该研究启动后，研究团队经讨论增加了期中分析。进行期中分析前，研究团队修改了研究方案和统计分析计划。由于总体期中分析是描述性的（非比较性），增加期中分析未违背基本的统计原则，危及研究完整性的风险较低。

期中分析在临床试验中至关重要，为新治疗方法或诊断策略的安全性和有效性提供重要见解。然而，期中分析必须在严格的统计学考量下进行，避免损害研究的完整性。期中分析计划应遵从已有指南[5,6]，并以负责和透明的方式展示结果。